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2、Rb 基因
Rb 基因位于人染色體 13δ 上 ，內含 27 個外顯子。它編碼抗癌基因蛋白為 P Rb 105 ，可與腺病毒 E 1 A和SN 40的大 T 抗原結合成復合物 ，當P105與上述結合成復合物時，它的抑制細胞增殖生物活性就會失去。Rb 基因的產物為核內磷蛋白 ，廣泛存在于各種組織中。在細胞周期中，Rb 蛋白的磷酸化程度呈周期性變化 ，說明 Rb 基因在細胞周期的多個時期內可能都有調控作用。近年來人們對 Rb 基因的抑癌機制做了進一步的研究 ，發現其作用與一類轉錄因子 —DRTF 1 / E 2有關。DREF/ E2 F 是一組識別并結合同一 DNA 位點 —E2 F ，在細胞周期中起重要轉錄激活作用的激活蛋白 ，它們能激活一系列促使細胞進入 S 期并順利進行 DNA 復制所必需的蛋白質表達。Rb 蛋白與 DRTF/ E 2 F 結合 ，使之處于非活化狀態。在細胞周期中，Rb 被cdk 磷酸化，并與 DRTF/ E 2 F 解離，其抑制作用就被解除 ，使細胞進入增殖階段。若Rb 基因缺失或突變 ，將導致細胞喪失抑制 DRTF/ E 2 F 的能力而進入非正常增殖狀態 ，進而產生腫瘤。P 105抑制細胞增殖的另一個重要機理在于抑制原癌基因 c - myc 和c-fos 的表達，使細胞周期阻斷于 G 0期。此外 ，一些致癌病毒的基因產物 ，如腺病毒的 Ea、大T抗原和 E7 等，可通過分離 Rb 與DRTF1 / E2 F的結合而解除細胞增殖抑制。在成視網膜細胞瘤、骨癌、小細胞肺癌、乳腺癌等多種腫瘤中都發現 Rb 基因異常 ，但對涎腺腫瘤的 Rb 基因研究極少。
3、其他抑癌基因
nm23 基因是 1988 年由美國國立癌癥研究所的 Steeg 等人在 K- 1735 鼠黑色素瘤細胞株中用消減雜交法分離出來的一種與惡性腫瘤轉移有關的基因。它在低轉移細胞株中表達強度是高轉移細胞株中的 10 倍。現已發現，nm23 基因在人基因組中有 2 個 ，分別用 nm23 - H 1和nm23 - H 2表示 ，兩個基因均位于 17δ 21 。3 區位。Steeg 和mcBride 等發現 64%的乳腺癌、42%的非小細胞肺癌、20%的腎癌和 20%的結腸癌均出現 nm23 - H 1等位基因的缺失。nm23 - H 1和nm23 - H 2分別編碼核苷二磷酸激酶(NDPK)的A、B 兩種亞基 ，分子量均為 17 KD;這兩種亞基因隨機組合成等電點不同的系列同功酶 ，廣泛存在于機體內，因此可推測它可能通過與 NDPK一致或相似的途徑發揮作用。NDPK通過一種乒乓球機理將 5′ NTP 的γ —磷酸基因轉移到 5′ NDP 上，使GDP 還原為 GTP ，激活 G蛋白 ，并以此方式調節大量 G蛋白介導的細胞信號傳導反應，此外 NDPK提供的 GTP 可直接影響微管、微絲等細胞骨架的生物活動 ，所以 nm23 可能通過參與調節細胞內微管系統的狀態而抑制癌的轉移。Sengard和Steeg 等證實在惡性腫瘤中 nm23 基因的 mRNA 和其蛋白水平呈正相關，多數的研究表明，nm23 基因在 mRNA 水平和蛋白質水平的表達下降可增加腫瘤的轉移能力，nm23 基因在各種腫瘤中的表達存在著差異，nm23 基因表達降低能促進腫瘤的轉移 ，而nm23 基因在某些轉移性腫瘤中的高表達則可能由于該基因發生了改變的結果。目前 ，有關涎腺腫瘤和 nm23 的關系的研究尚在進一步探索中。1994 年4月，美國鹽湖城和圣地亞哥的兩個研究小組分別發現了一個新的抗癌基因 —MTSI，位于人第九號染色體短臂上 ，由3個外顯子(126bP ，307bP ，11bP)和兩個內含子組成。外顯子序列編碼一種已知的細胞周期素依賴性激酶 cdk的抑制蛋白 —P16 。研究發現 ，來源于肺、乳腺、腦、腎、皮膚、膀胱、卵巢等部位的腫瘤細胞株均出現高頻率的 p16 基因缺失 ，突變頻率達 75%， 超過了 p53 基因 50%的突變率，這一事實證實 p16 基因在腫瘤發生過程中扮演著重要的角色。研究提示在腫瘤的發生發展中 ，p16 基因的純合缺失比突變發揮了更重要的作用。現有的研究表明 ，p16 基因的抑癌機理與細胞周期調控密切相關 ，是目前為止發現的第一個最直接控制細胞周期的固有蛋白。體外研究證實 ，p16 能特異地抑制 cdk 4的活性 ，使之不能解除 Rb(成視網膜細胞瘤)基因對轉錄因子的抑制 ，從而阻止細胞從 G1 期進入 S 期 ，抑制細胞增殖。目前，對p16 基因與涎腺腫瘤的關系方面研究極少。我們的研究顯示 30 例腺樣囊性癌中，8 例p16 表達缺失 ，缺失率達26。67%， 且都發生于導管型及實體型中，篩孔型未見有p16 表達缺失; 而在 20 例良性多形性腺瘤中，無 1例 p16 表達缺失，均有不同程度的胞漿和/ 或胞核的著色; 3例正常涎腺組織中導管上皮細胞胞漿均有較強的著色 ，其中 2 例伴有核著色 ，這些結果顯示 p16 的缺失表達與涎腺腫瘤的發生發展密切相關。在無 P16 蛋白表達的 8 例中 ，導管型為 3 例(3/ 9)，實體型為 5 例(5/ 11)，與臨床上觀察到的篩孔型預后較好 ，導管型次之、實體型更次之結合起來 ，可以看出 p16 與腫瘤的分級有關。p16 與涎腺腫瘤的關系尚需進一步探討。
二、基因的協同作用
不少研究者提出了細胞癌變的多基因協同作用學說。他們指出，至少有兩個或兩個以上功能不同的癌基因的激活，才有可能引起細胞的癌變，單個癌基因的活化，很少能在體外的細胞轉化實驗中獲得成功。Stamon 等對人體不同器官多種實體瘤和細胞系中癌基因的表達進行了研究，發現絕大多數腫瘤中都有一個以上癌基因表達，其中一種對靶細胞的永生化起作用，而另一種則促進細胞的永生化。不同的癌基因可能只在癌變的某個階段起作用。 共2頁 上一頁 [1] [2] |
