21世紀(jì)的肺癌治療,正朝著規(guī)范化、個體化的循證醫(yī)學(xué)方向迅猛前進(jìn)。所謂的肺癌個體化治療,指的是所制定的治療策略特別適合某一個肺癌患者。一種個體化的肺癌治療策略,必須依賴臨床因素,更要依賴功能基因組學(xué)和功能蛋白質(zhì)組學(xué)因素。

　　基于臨床因素的肺癌個體化治療

　　肺癌分期是一個最重要的臨床預(yù)后指標(biāo),同時也是極為重要的治療預(yù)測因子。依據(jù)分期制定肺癌的治療策略,是目前公認(rèn)的個體化治療基本標(biāo)準(zhǔn)之一。2005年底公布的《中國肺癌臨床診斷治療指引》和美國癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(NCCN)肺癌指引中,最令人稱道的也是最精華的部分,就是分期治療原則和分期治療實施細(xì)節(jié):Ⅰ、Ⅱ期肺癌首選手術(shù)治療,Ⅲ期肺癌需要多學(xué)科有機(jī)安排,Ⅳ期肺癌則以全身治療如化學(xué)治療或靶向治療為主。

　　近年來開展的大規(guī)模臨床試驗,已明確一些臨床因素可作為預(yù)后預(yù)測因子。最簡單的指標(biāo)是患者的體能狀態(tài)(PS)和體重減輕指數(shù)。如果PS>2或體重減輕指數(shù)>5%,則化療或放療的療效大打折扣,甚至起反作用。

　　非常有意思的一項研究是,美國Hoang等根據(jù)美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)的兩項大型隨機(jī)對照研究ECOG1594和ECOG5592建立臨床預(yù)測模型。1436例接受第三代化療方案的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者進(jìn)入研究,共篩出6個獨(dú)立的預(yù)后因素:皮下轉(zhuǎn)移、低PS、食欲降低、肝轉(zhuǎn)移、4個轉(zhuǎn)移部位和以前沒有手術(shù)史。研究者根據(jù)這6個臨床因素建立起預(yù)測初治NSCLC患者1~2年生存率的臨床模型(圖1)。從該圖可以看出,假如6個不利因素均存在,總分高達(dá)216分,那么相對應(yīng)的1年生存率只有0.6%。如僅有一個皮下轉(zhuǎn)移因素,其積分則為66分,相對應(yīng)的1年生存率大概為30%,2年生存率不足10%。由此,我們基本可以決定哪些患者需要積極抗腫瘤治療,哪些患者只需積極的支持治療。

　　基于臨床因素的肺癌個體化治療,盡管比單純依據(jù)經(jīng)驗的治療已經(jīng)邁進(jìn)了一大步,但它仍然不是真正意義的個體化治療。譬如,Ⅰ期肺癌就是一個相當(dāng)大的群體,依據(jù)分期治療原則對該群體采用相同的手術(shù)治療策略,仍有20%~30%的患者生存期未超過5年,這部分患者實際上接受的并不是個體化治療。

　　基于功能基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的肺癌個體化治療

　　每一個個體的獨(dú)特性,在于其與眾不同的基因譜。因此,基于功能基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的肺癌個體化治療,有可能讓我們對每一個肺癌患者量體裁衣,設(shè)計出獨(dú)特的、效果最好和毒副作用最低的治療方案。

　　基于腫瘤分子特點的抗癌藥物選擇

　　被譽(yù)為近5年來肺癌研究中的最重要發(fā)現(xiàn)之一的是,確定了酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼的靶向人群為東方人群中的非吸煙腺癌患者。我們的研究提示,中國人肺腺癌的EGFR突變率為34.1%,遠(yuǎn)高于其他類型肺癌的5.7%(P<0.05)。實際上,東方人群、女性、非吸煙和腺癌這4個臨床因素可歸結(jié)于EGFR突變這一獨(dú)特的分子生物學(xué)特點。因此,根據(jù)EGFR突變情況選擇合適肺癌患者并進(jìn)行吉非替尼治療可望使肺癌治療更為個體化。

　　基于生物標(biāo)志物的化療方案選擇

　　“量體裁衣”一詞已頻頻和“化療”一起聯(lián)用。量體裁衣化療的基礎(chǔ),就是基于生物標(biāo)志物的化療方案選擇。在肺癌領(lǐng)域,有意思的是有關(guān)ERCC1和順鉑、RRM1和吉西他濱、β-tublin和紫杉類藥物之間的關(guān)系。在2005年的美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會上,Rosell報告了第一項基于分子標(biāo)志物分型選擇化療方案的前瞻性隨機(jī)對照臨床研究,ERCC1低表達(dá)組對含順鉑的兩藥方案有56.6%的最高反應(yīng)率;非常遺憾的是,ERCC1高表達(dá)組對非鉑方案只有37.7%的有效率,并沒有顯示出高效的結(jié)果。

　　我們的一項輔助化療Ⅲ期臨床隨機(jī)對照實驗(CSLC0201),探討了β-tublin Ⅲ在預(yù)測NSCLC術(shù)后輔助化療療效中的價值。患者均為完全性切除NSCLC,術(shù)后輔以多西他賽加卡鉑4周期化療。結(jié)果顯示,中位無復(fù)發(fā)時間在β-tublin Ⅲ陽性組只有6個月,在陰性組為26個月(P=0.006);輔助化療無效組有66.7%的患者存在β-tubulinⅢ陽性表達(dá),明顯高于輔助化療有效組的14.3%(P=0.063)。

　　此外,RRM1的多態(tài)性也決定了吉西他濱的耐藥性問題。多藥耐藥基因MDR-1的過表達(dá)意味著對多柔比星和紫杉醇的耐藥。

　　陷阱還是出路?

　　功能基因組學(xué)的研究結(jié)果讓人眼花繚亂。我們是否有理由相信,癌癥的個體化治療時代馬上就要來臨?實際上,實驗室、臨床小樣本的研究結(jié)果和臨床應(yīng)用之間還存在巨大的鴻溝,要跨越這一鴻溝并非易事。因此,在目前的情況下,不宜將已獲得的初步認(rèn)知輕易地推廣應(yīng)用到臨床實踐。可以這樣說,癌癥的個體化治療,處處有陷阱,處處是出路,關(guān)鍵在于如何填補(bǔ)實驗室和臨床實踐之間的鴻溝。