以下綜合評價為澳大利亞、希臘、意大利、美國、英國、西班牙和我國臺灣地區(qū)的14名權威醫(yī)生組成的醫(yī)生組，對當前慢性乙肝抗病毒治療中存在的16個方面的問題進行集體討論的結果。

    病毒復制水平不是治療的惟一條件

    聚乙二醇干擾素或核苷類似物當前的Ⅲ期臨床試驗，都將乙肝e抗原(HBeAg)陽性、血清HBV DNA水平>105拷貝/毫升的慢性乙肝患者作為候選抗病毒治療的對象。那么，血清HBV DNA低于這一水平的患者是否需要治療？醫(yī)生組指出，資料顯示，約4%的HBeAg陽性患者有時血清HBV DNA水平<105拷貝/毫升，但缺乏足夠的必須對其進行治療的支持資料。醫(yī)生組認為，在這種情況下應結合ALT水平來考慮：無論患者的ALT是否升高和HBV DNA水平是否低于105拷貝/毫升，都應對其進行肝組織活檢，以弄清楚患者HBV DNA水平與其肝病的確切關聯(lián)，從而確定其是否需要治療。醫(yī)生組否定了以往臨床上的一種看法，即HBeAg陰性慢性乙肝患者，只有在血清HBV DNA水平>104拷貝/毫升時才需接受治療。他們認為，有充分證據(jù)表明，HBeAg陰性患者的血清HBV DNA水平，一般比HBeAg陽性者低1~2log，多為103~108拷貝/毫升，且經(jīng)常波動。

    輕度肝病仍需接受治療

    對于存在高水平病毒復制(>105拷貝/毫升或>104拷貝/毫升)的患者，醫(yī)生組表示，有充分證據(jù)表明，以往認為"只有在ALT水平高于正常值上限時才可通過肝組織活檢來選擇抗病毒治療方案"的觀點是片面的。他們指出，高水平病毒復制(>105拷貝/毫升或>104拷貝/毫升)且肝組織活檢為輕度肝炎的患者，如果其ALT水平高于正常值上限(ULN)兩倍，且符合現(xiàn)行相關指南所有其它標準，就應讓其接受治療。因為有證據(jù)證明，HBV DNA持續(xù)復制的慢性持續(xù)性肝炎和1期乙肝，均可進展到4期肝病，只不過達到這一終點的時間較基線時病變嚴重者要長。多因素分析結果顯示，輕度肝病患者的治療應答率明顯要低一些。

    醫(yī)生組認為，對慢性乙肝病毒感染者進行肝組織活檢后，不要只是對中度至重度肝炎患者進行治療。因為基線時組織學活性指數(shù)低的輕度肝炎，也可以發(fā)展為肝硬化，只是其進展速度較為緩慢而已。所以，對輕度肝炎患者也要進行治療。

    治療終點具有不穩(wěn)定性

    將HBeAg陽性慢性乙肝的首要治療終點，選擇為HBeAg血清學轉換而不是HBeAg消失是非常片面的。醫(yī)生組指出，對于核苷類似物的療效判斷，用HBeAg血清學轉換比較合適，而對于干擾素的療效判斷則不同。因為，應用干擾素治療，患者即使HBeAg消失，仍可以產(chǎn)生持續(xù)性治療應答，包括HBeAg血清學轉換和HBsAg血清學轉換,可能需要幾個月和幾年后才能觀察其長期療效。

    醫(yī)生組認為，對于HBeAg陰性的慢性乙肝患者，將其治療終點選擇為至少6個月其HBV DNA水平經(jīng)PCR檢測陰性的做法并不妥當。已有研究表明，雖然大部分患者在治療結束后HBV DNA可以維持陰性，但不能保證1年后不發(fā)生病毒學復制。所以，這一治療終點并不適合于使用干擾素和核苷類似物的抗病毒治療。

    醫(yī)生組表示，雖然目前臨床上對于HBeAg血清學轉換與HBsAg血清學轉換的療效缺乏直接比較，但有間接證據(jù)顯示，HBsAg轉換者肝組織內(nèi)的總HBV DNA和cccDNA水平，較HBeAg陰性但HBsAg陽性者明顯要低，HBsAg轉換者可使乙肝并發(fā)癥發(fā)生的長期危險下降。所以，對于HBsAg轉換者來說，延緩疾病進展比HBeAg血清學轉換更為重要。

    對于慢性乙肝患者來說，其病情可以被控制，但不能被治愈。醫(yī)生組結合現(xiàn)有的研究結果指出，即使血清HBsAg陰性，仍可以出現(xiàn)HBV的持續(xù)感染；在急性乙肝康復25年后，仍然可以檢測到HBV特異性細胞毒T細胞，提示患者雖已明顯康復，但仍然沒能產(chǎn)生清除乙肝病毒的免疫力。

    雖然在目前的臨床研究中，干擾素和核苷類似物的治療終點基本相同，如ALT復常，HBV復制的血清學和病毒學指標(血清HBV DNA檢測不到，HBeAg消失或HBeAg血清學轉換)持續(xù)陰性，肝組織學改善(炎癥壞死計分改善2分及以上，無肝纖維化)。但也有例外，如HBsAg血清學轉換被用于干擾素研究；核苷類似物治療與安慰劑比較，使HBsAg消失的程度沒有明顯差別。因此，HBsAg血清學轉換可用于干擾素試驗的次要治療終點，而不能用于核苷類似物的療效研究。

    兩大類抗病毒藥物應用有別

    在闡述耐藥發(fā)生率低的核苷類似物長期治療慢性HBeAg陰性的療效方面，目前還缺乏設計良好的研究。但有一些多中心研究顯示，干擾素對HBeAg陰性患者有效。因此，醫(yī)生組表示，對HBeAg陰性的慢性乙肝患者，有中等證據(jù)反對"首選耐藥發(fā)生率低的核苷類似物進行長期治療"的觀點。

    而對于HBeAg陽性患者，兩次大型隨機對照Ⅲ期臨床研究表明，治療結束后6個月，聚乙二醇干擾素(α-2a)對病毒的抑制率明顯高于拉米夫定；治療48~52周時，其HBeAg血清學轉換率也明顯高于拉米夫定或阿德福韋。所以，在無干擾素應用禁忌證情況下，對HBeAg陽性患者應用干擾素是首選。醫(yī)生組指出，歐洲將干擾素作為乙肝抗病毒治療的一線藥物較美國更為常見，美國在干擾素的應用上可能更多地考慮其耐受性問題。

    近年來，新的核苷類似物不斷出現(xiàn)。一些Ⅲ期臨床研究顯示，還沒有上市的替比夫定較拉米夫定的抗病毒能力更強而耐藥發(fā)生率較低。那么，新藥是否一定比臨床已使用的藥物療效更好呢？醫(yī)生組給出了4個方面的重要意見：需要對核苷類似物做更長期隨訪，以評價其長期療效；目前還缺乏新的核苷類似物與聚乙二醇干擾素(α-2a)療效的比較研究；與拉米夫定治療1年比較，新的核苷類似物抑制病毒復制能力更強，但其HBeAg血清學轉換率沒有明顯提高；缺乏新的核苷類似物治療失代償期肝硬化的研究報告。他們認為，目前只有中等證據(jù)支持新的核苷類似物治療代償期肝病，而將其用于治療失代償期肝硬化患者的證據(jù)較少。

    抗病毒藥聯(lián)用的優(yōu)勢不確定

    對于慢性乙肝患者，是單用干擾素治療，還是聯(lián)合應用干擾素和核苷類似物進行治療？醫(yī)生組認為，有中等證據(jù)支持這兩種治療方法療效相同的結論。由于現(xiàn)有資料有限，醫(yī)生組同時表示，聯(lián)合治療只宜用于臨床試驗，而不能在臨床上實際應用。因為在1年治療結束時，對未產(chǎn)生治療應答的患者可能還要繼續(xù)治療。

    醫(yī)生組對HBeAg陰性或陽性患者接受核苷類似物治療的狀況分別進行了整理和分析，結果發(fā)現(xiàn)：核苷類似物聯(lián)合治療1年的隨機對照試驗表明，HBeAg陽性患者的HBeAg血清學轉換率不比單用核苷類似物高，而對于HBeAg陰性患者還缺乏相關研究資料；長期聯(lián)合應用核苷類似物治療HBeAg陰性或陽性患者的結果還沒有報道。醫(yī)生組認為，長期聯(lián)合應用核苷類似物治療可能具有病毒耐受低的優(yōu)越性，但有充分證據(jù)表明，核苷類似物聯(lián)合治療并不比單藥治療的療效高。醫(yī)生組表示，有中等證據(jù)表明，對拉米夫定明顯耐藥者，如果不是用阿德福韋取代拉米夫定，而是在維持拉米夫定治療的同時增加阿德福韋，會不必要地使治療變得復雜，并增加了治療費用，也不適用于臨床病情穩(wěn)定的患者。但有研究顯示，對于失代償期肝硬化患者來說，在維持拉米夫定治療的同時增加阿德福韋，則是最佳的治療方法，其依據(jù)是失代償期肝硬化患者對病情反彈的耐受力差。